Denis Shapovalov, Holger Rune, Frances Tiafoe và Diego Schwatzman là những đối thủ tiềm tàng khác của Nadal trong 4 vòng đầu tiên. Đây là những tay vợt có thể tạo nên bất ngờ ở các giải Grand Slam, được dự đoán là khó khăn với một người vừa mới trở lại sau chấn thương như Nadal.
Nadal chỉ chơi một trận tại US Open, thua Borna Coric ở vòng hai Cincinnati Masters. Việc tay vợt 36 tuổi đến New York vào tuần trước để tập luyện tại sân nhà Arthur Ashe đã làm dấy lên hy vọng về danh hiệu thứ năm. Nadal, người đã vô địch Pháp mở rộng mùa này sau khi bình phục chấn thương, chưa giành được danh hiệu nào trên sân đất nện trước đó. Nhánh của Alcaraz cũng rất khó lường, với những đối thủ mạnh như Lorenzo Musetti, Yannick Sinner, lão tướng Marin Cilic và nhà vô địch Cincinnati Masters Borna Coric. Ngay ở vòng đầu tiên, Alcalás đã gặp thử thách trước tay vợt đang lên Sebastian Baez.
Đương kim vô địch Daniel Medvedev được cho là sẽ trải qua ba vòng đấu đầu tiên dễ dàng. Tuy nhiên, hạt giống hàng đầu sẽ phải đối mặt với những đối thủ tiềm tàng như Nick Kyrgios và Roberto Bautista Agut ở vòng 4. Kyrgios hạ gục Medvedev ở Rogers Cup hai tuần trước. Các đối thủ lớn nhất của Medvedev ở tứ kết là hạt giống số sáu Felix Auger-Aliassim hoặc nhà vô địch Rogers Cup Pablo Carreno Busta. Stefanos Tsitsipas cũng rơi vào nhánh khó gồm các hạt giống Maxime Cressy, Francisco Cerundolo và đặc biệt là Matteo Berrettini.
Lễ bốc thăm tứ kết của Tsitsipas có sự góp mặt của số 1 nước chủ nhà Taylor Fritz, hạt giống số 5 Kasparrud, Bottic van der Zaan Schorpp và Tommy Paul. Theo các nhà cái, Novak Djokovic, ứng cử viên số 1 cho danh hiệu Hoa Kỳ Mở rộng, đã không tham gia do thiếu hộ chiếu vắc xin. Tay vợt người Serbia xác nhận điều này trên mạng xã hội vài giờ trước lễ bốc thăm ngày 25/8. Ngoài Djokovic, những cái tên như Alexander Zverev, Roger Federer, Gael Monfils, Riley Opelka và Lloyd Harris cũng vắng mặt.